Divarasib supera a sotorasib y adagrasib en cáncer de pulmón con mutación Kras G12C

Un nuevo inhibidor oral dirigido contra la mutación Kras G12C redujo un 44% el riesgo de muerte y un 42% el de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, frente a los fármacos hoy disponibles. Los resultados del estudio internacional de fase 3 Krascendo 1 se presentaron en sesión plenaria del congreso Esmo 2026, en Madrid, y se publicaron al mismo tiempo en The New England Journal of Medicine.

Qué se comparó

El ensayo, multicéntrico, aleatorizado y abierto, incluyó a 338 adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutación Kras G12C, que ya habían recibido al menos un tratamiento previo. De ellos, 167 recibieron divarasib una vez por día y 171, sotorasib una vez por día o adagrasib dos veces por día, los inhibidores de primera generación aprobados contra la misma alteración.

Según Roche, que desarrolla el fármaco junto con Genentech, es el único estudio clínico global de comparación directa entre un inhibidor de Kras G12C y los ya aprobados.

Los resultados

Tras una mediana de seguimiento de 14,3 meses, la supervivencia global mediana con divarasib fue de unos 18 meses, contra 12 en el grupo de control. La tasa de respuesta objetiva fue del 58,4%, frente al 32,3% de las otras terapias. Según la compañía, los beneficios en supervivencia global y libre de progresión se observaron en todos los subgrupos clínicos relevantes, sin importar la expresión de Pd-L1 ni el estado de la mutación Keap1.

En seguridad, los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales (principalmente diarrea, náuseas y vómitos) y hepatotoxicidad, en línea con lo conocido para esta clase de fármacos. Con divarasib, el 4,8% de los participantes interrumpió el tratamiento por efectos adversos, contra el 11,7% en el grupo de comparación. Los eventos adversos graves fueron del 7,8%, frente al 15,2%. La duración del tratamiento fue de 11,3 meses, más del doble que los 5,0 meses del grupo de control.

Las voces

Ferdinandos Skoulidis, del MD Anderson Cancer Center de Houston, quien presentó el trabajo, afirmó: "Divarasib representa un nuevo estándar de atención para los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (Nsclc) avanzado/metastásico con mutación Kras G12C, previamente tratado".

Alessandro Morabito, director de Oncología clínica experimental toraco-pulmonar del Instituto Nacional de Tumores Irccs Fondazione "G. Pascale", de Nápoles, sostuvo que persiste "un significativo bisogno clinico insoddisfatto" pese a los inhibidores actuales, es decir, una necesidad clínica sin cubrir, porque los resultados en respuestas y supervivencia pueden mejorar. Según Morabito, el estudio muestra "claramente la superioridad" de divarasib.

Contexto

La mutación G12C es una de las alteraciones de Kras más frecuentes: aparece en alrededor de 1 de cada 8 pacientes con este tipo de cáncer de pulmón, según Roche. La empresa señaló que la evidencia sugiere un pronóstico peor en estos casos que en los de gen Kras no mutado.

La Fda estadounidense le concedió a divarasib la designación de terapia innovadora (Breakthrough Therapy Designation) en 2022 y la de fármaco huérfano en 2026 para esta indicación. Roche indicó que trabaja con las autoridades regulatorias para que esté disponible lo antes posible, incluida Italia, y que desarrolla otros estudios de fase 3, como monoterapia y en combinaciones sin quimioterapia.

Una lectura

La combinación de más supervivencia, mayor tasa de respuesta y menos abandonos por toxicidad en una comparación directa es lo que le da peso al resultado. Queda abierto cuándo y con qué condiciones llegará la aprobación en cada país, y cómo se sostendrán los datos con un seguimiento más largo. Conviene mirar también los resultados de los estudios en curso, que exploran el fármaco en otras etapas de la enfermedad y en combinaciones.